Imetajate genoom koosneb miljarditest nukleotiididest ehk tähtedest. Enamasti võib üksikuid tähti kustutada või lisada, ilma et need kehaehituset oluliselt muudaks. Värskes uuringus täheldasid Bar-Ilani Ülikooli bioloogid aga risti vastupidist olukorda. Vaid üks lisanukleotiid kindlas genoomilõigus suunas hiireloote arengu hoopis teisele rajale, vahendab Nature News. 

Tavaliselt määravad hiirte bioloogilise soo sugukromosoomid. Kahe X-kromosoomiga loodetest arenevad emased isendid, sest isasorganite arengut käivitav geen Sox9 surutakse neis juba varakult alla. XY-kromosoomidega loomades viib geeni Sox9 avaldumine seevastu munandite kujunemiseni.

Bioloogid peavad Sox9 geeni avaldumise eest vastutavaks genoomi piirkonda nimega võimendaja 13 (Enh13). Tegemist on valke mittekodeeriva DNA osaga, mis asub mõjutatavast geenist endast väga kaugel. Looduses toimib nimetatud piirkond iseseisva lülitina, mis reguleerib ümbritsevate geenide igapäevast tööd ja aktiivsust.

Varasemad uuringud osutavad, et see lüliti on määrava tähtsusega just isasloomade normaalses arengus. Juhul kui Enh13 genoomist eemaldada, arenevad meessugukromosoomidega hiirtel munandite asemel munasarjad. Teisalt puudusid teadlastel siiani selged andmed, kas sama lülitina käituv piirkond mõjutab sarnasel määral ka emashiirte arengutrajektoori.

Ei olnudki eksitus

Teadmislünga täitmiseks tegi Bar-Ilani Ülikooli teadlase Nitzan Goneni juhitud töörühm emaste hiireloodete genoomis pisikesi muudatusi. Nad kas eemaldasid hiirte genoomist kolm nukleotiidi või lisasid sinna juurde üheainsa tähe juurde. Loomade ilmale tulles täheldas teadlasrühm neil isaste suguelundeid ja väikesi munandeid.

Tulemuse taga peitub piltlikult öeldes pidev lahing isas- ja emastunnuseid soosivate geenide vahel. Täpsemalt toimib Enh13 lüliti korraga nii Sox9 geeni sisselülitaja kui ka vaigistajana. Emasloomadel hoiavad teatud valgud Sox9 geeni selle abil rangelt vaigistatuna.

Teadlaste tehtud väike mutatsioon paigutab valke siduvad lüliti osad ruumiliselt uude asendisse. Selle ruumilise muudatuse järel kaob vaigistavatel valkudel geeni üle tõhus kontroll. Lõhutud tõkkesüsteem annab lootes isaste suguelundite arengut käivitavatele geenidele täiesti vaba voli.

Vallandunud bioloogilise ahelreaktsiooni käigus toodab valla päästetud Sox9 oma valku kõvasti üle emastele omase lubatud piirmäära. Kriitilise piiri ületanud geen hakkab kohe ka iseenda edasist avaldumist veel tugevamalt võimendama. Lõpuks viibki säärane genoomisisene ahelreaktsioon paratamatult hiire isasorganite kasvuni.

Esimese hooga pidasid teadlased saadud andmeid analüüsiveaks. Goneni sõnul ei paistnud esmapilgul loogiline, et sedavõrd tugeva füüsilise muutuse suudab esile kutsuda nii tühine muutus. Ometi andis korduskatse teadlastele varasemaga täpselt sama tulemuse. Uurijad järeldasid, et pisike DNA muudatus lükkab käima pöördumatu soovahetuse.

Mutatsiooni lõplik mõju sõltub muudetud geenikoopiate arvust. Looted, kellel teadlased muutsid ainult ühte Enh13 koopiat, arenesid sekkumisest hoolimata emashiirteks. Mõlemat koopiat muutes täheldas töörühm aga sootuks teist pilti. Neil loodetel arenes välja munasarja ja munandit sisaldav ovotestis, mis asendus suguküpseks saades täielikult isaselunditega.

Abiks inimeste ravis?

Hiirkatse tulemus avab uusi võimalusi inimeste terviseuuringuteks. Uuringuga mitte seotud Austraalia geneetiku Katie Ayersi sõnul on tegemist esimese tööga, mis seletab lahti munasarjade ja munandite arengut suunavad algsed hoovad. Ligikaudu pooltel soolise arengu häiretega inimestel puudub teadlase sõnul seni täpne geneetiline diagnoos.

Peamiselt tuleneb see tänapäevastest analüüsimeetoditest. Enamasti otsivad arstid haigusi põhjustavaid mutatsioone genoomi valke kodeerivatest lõikudest. Ayersi sõnul keskenduvad teadlased nüüd aga järjest enam mittekodeerivate piirkondade uurimisele. Teadlase hinnangul võivad sellised väikesed kõrvalekalded Enh13-sarnastes alades aidata leida vastuseid seni lahendamata jäänud meditsiinilistele mõistatustele.

Leid on kõnekas ka evolutsiooni seisukohast. Samuti uuringuga mitte seotud Austraalia teadusagentuuri CSIRO evolutsioonigeneetiku Clare Holleley sõnul püsivad genoomi lülitid liikide arenguloos paljuski üsna sarnastena. Sestap kehtivad hiirtel tehtud avastused tõenäoliselt ka teiste liikide kohta. Uuringu autorite hinnangul tuleb tulevikus analüüsida teistegi lülitite varjatud toimimist senisest põhjalikumalt.

Teadustöö ilmus ajakirjas Nature Communications.