"Tavapärases vähiravis oleme kaua aega kasutanud kolme meetodit: lõikame välja ehk kirurgia, mürgitame ehk kemoteraapia ja kiiritame ehk radiatsioon," loetleb Icosagen Cell Factory siirdemeditsiini direktor Tanel Mahlakõiv. Kõiki patsiente need meetodid paraku ei aita. Liiati kaasneb standardse keemiaraviga sageli hulk kõrvaltoimeid, mis võivad olla halvemal juhul eluohtlikud.

Alternatiivse võimalusena on maailmas alates 2000. aastatest arendatud rakuravi. Meetod kasutab kasvajate hävitamiseks inimese enda immuunsüsteemi. Arstid eraldavad patsiendi verest immuunrakke, õpetavad need laboris vähirakke ära tundma ning siirdavad patsiendile tagasi, et need vähirakud hävitaks.

Maailmas pakuvad suured ravifirmad kitsalt verevähi vastu praeguseks seitset sellist nn rakuravitoodet ehk võimalust patsientide rakke muundada. Eestisse suurfirmad siinse väikese rahvaarvu tõttu aga ei jõua ja siinsete patsientide rakud tuleb saata välismaa laboritesse. "See protsess on arusaadavalt ajakulukas. Kõik teistele raviviisidele allumatute verehaigustega patsiendid seda kahjuks ära oodata ei jõua," osutab PERH-i hematoloog Annett Vapper.

Nüüd on Eesti verevähiga patsientidel aga lootust saada rakuravi peagi ka kodumaal. PERH, Tartu Ülikool ja Icosagen ehitavad CAR-T projekti raames süsteemi, mis lubab toota rakuravimit PERH-is kohapeal. Haigla pidi selleks oma ruume ümber ehitama. Lisaks on esimesed testtootmised küll tehtud, aga testravimi valmistamine seisab veel ees. "Kui kogu info on koos, anname selle ravimiametile üle ja nemad otsustavad, kas võime hakata regulaarselt Eestis ravi tootma," sõnab Mahlakõiv.

Immuunrakkude uus arsenal

Inimese immuunsüsteem kuuluvad mitmesugused valgeverelibled, sealhulgas T-lümfotsüüdid ehk T-rakud. "Need on meil kõigil kehas olemas. T-rakud on sisuliselt nagu vaprad sõdurid, kes on võimelised haiguslikke rakke hävitama. Kasvajarakud suudavad end aga immuunsüsteemi eest peita," kirjeldab Annett Vapper.

Rakuravi eesmärk on anda neile vapratele sõduritele vähiga võitlemiseks sobilikud relvad. Täpsemalt varustavad teadlased T-rakud pinnavalguga, mis tunnevad ära ainult kasvajarakke. "Seda valku nimetatakse teaduskeeli kimeerseks antigeeni retseptoriks, millest CAR-T raviviis oma nime on saanud – kimeerse antigeeni retseptoriga T-rakkudel põhinev ravi," selgitab hematoloog.

Praegu kasutatakse CAR-T teraapiat eeskätt selliste pahaloomuliste verehaiguste raviks, mis muudele raviviisidele ei allu või kipuvad naasma. Samas otsivad teadlased võimalusi kasutada rakuravi ka autoimmuunhaiguste, muude vähivormide ja fibroosi vastu.

Verevähi ravis on rakuravi end aga juba toimiva alternativiina tõestanud. Patsient võib selle toel pikka aega elada vähivabalt või haigusest lõplikult võitu saada. "Rakuravi on ühekordne protsess, mida manustatakse praeguseni ainult ühe korra. See on päris suur eelis, kui võrrelda seni traditsiooniliste raviviisidega, mis enamasti nõuavad üsna mitmeid ravikuure," kõrvutab Vapper.

Patsiendi vaatenurgast meenutab CAR-T ravi tavalist vereülekannet. Arstid võtavad inimeselt veenivereproovi, millest eraldatakse T-rakud. Laboris varustavad teadlased need antigeeni retseptoriga ja asuvad neid seejärel paljundama. Viimaks siiratakse need patsiendile suuremas koguses tagasi. 

"CAR-T rakud viiakse patsiendi vereringesse veenitilgutina. Viis päeva enne ülekannet saab patsient keemiaravi, mille eesmärk on tagada muundatud immuunrakkudele parim võimalik kasvukeskkond," kirjeldab Vapper. Pärast protseduuri jääb patsient enne kojuminekut kaheks nädalaks haiglasse jälgimisele.

Esimesed 1,6 miljardit rakku

CAR-T ravi tohivad pakkuda ainult akrediteeritud haiglad, millel on vereloome tüvirakkude siirdamise kogemus. Seadus reguleerib kõik raviprotsessi etappe. "Nõuded tootmisele, selleks kasutatavatele ruumidele, ravimi säilitamisele, manustamisele, kvaliteedisüsteemile ja jälgimisvõimekusele on äärmiselt kõrged. Selleks on võimelised vaid vähesed tervishoiuasutused," märgib Annett Vapper.

Tanel Mahlakõiv nentis, et  Eesti haiglatel polnud seniajani standardeid, mille alusel rakke välja võtta ja patsiendile tagasi manustada. Samuti puudusid Eestis rakuravi tootmiseks sobilikud puhasruumid. "Suurim takistus oligi puhta ruumi püstiseadmine ja instrumentide hankimine," tõdeb Mahlakõiv.

Projekti käigus ehitas PERH sobilikuks laboriks ümber endised apteegiruumid, kus varem segati kemoteraapiaravimeid. "Sellesse ruumi sisenemiseks läbitakse lüüsid ja riietutakse vastavatesse kostüümidesse. Ruumi õhus ei tohi olla mikroskoopilisi osakesi, baktereid ega seeneeoseid," kirjeldab Mahlakõiv. Vajalikud instrumendid ja väljaõppe ostis töörühm Saksa ettevõttelt Miltenyi Biotec.

Eelmise aasta detsembris proovis töörühm PERH-is esimest korda toota rakuravi täismahus. Protsess kestis 12 päeva ja võimalikke untsuminekukohti oli Mahlakõivu sõnul palju. "Sada miljonit T-rakku, mis me inkubaatorisse panime, paljunesid lõpuks 1,6 miljardiks rakuks, millest pooltel oli peal uus CAR-retseptor," meenutab ta.

Mahlakõivu hinnangul õnnestus esimene tootmine hästi: rakud paljunesid, kultuur püsis steriilne ning mikroobset saastet õnnestus vältida. "Teoreetiliselt oleks patsiendil vaja miljon CAR-T rakku ühe kilogrammi kehakaalu kohta. Kui keskmine patsient kaalub 60 kilo, on vaja 60 miljonit rakku. Meie tootsime peaaegu sada korda rohkem," arvutab ta. Kuigi protsessis esines väiksemaid tõrkeid, lahendas töörühm need jooksvalt ja lõpptoode ei kannatanud.

Mõne kuu küsimus

Nüüdseks on töörühm katsetanud PERH-is rakuravi tootmist kaks korda. Järgmiseks panevad nad proovile süsteemi steriilsuse: inimese rakkude asemel pannakse masinasse bakterisöötmeid. Kui  tootmisahelasse peaks sisse lipsama mõni seen või bakter, paljuneks see söötmel kohe nähtavaks. "Eesmärk on see protsess kolm korda läbi teha ja näidata, et süsteem on kinnine ning midagi ei hakka kasvama," selgitab Tanel Mahlakõiv.

Sealt edasi plaanib ta koos kolleegidega võtta kolme doonori rakud ja valmistada neist testravimi. Kuna seda tehakse terve inimese rakkudest, ei siirata seda patsiendi kehasse. Õnnestunud testravim näitaks aga samas Mahlakõivu sõnul, et labor on reaaltootmiseks valmis. "Kui kogu info on koos, anname selle ravimiametile üle ja nemad otsustavad, kas võime hakata regulaarselt Eestis ravi tootma," sõnab ta.

Millal uus raviviis aga päriselt Eesti vähipatsientideni jõuab? Mõlema eksperdi sõnul on täpset aega keeruline ennustada, sest ees ootab veel mitu kooskõlastusringi ja muutujaid on palju. "Küll võin öelda, et me ei räägi enam aastatest, vaid ikkagi kuudest," märgib Annett Vapper. Töörühm loodab esitada avalduse juba juunis. "Siis on pall ravimiameti käes, kes vaatab avalduse läbi, esitab küsimusi ja teeb soovitusi parandusteks. Loodame, et sügiseks oleme nii kaugel, et võiksime alustada," lisab Mahlakõiv.

Vapperi sõnul eeldab ettevõtmine tihedat koostööd tervisekassa ja ravimiametiga. Ühtlasi peab PERH koolitama personali ja uut raviteekonda juurutama. Mahlakõivu hinnangul laob projekt laiemas mõttes Eestisse uut tüüpi ravimite loomise vundamenti. "Meil ei teki ainult ravimite arendamise ja tootmise võimekus, vaid haiglatesse koguneb ka oskusteave uudsete ravimite manustamise ja kõrvalnähtudega tegelemise kohta. See kõik on tulevikku vaadates äärmiselt oluline," ütleb ta.